過去多年，科學家在動物模型中反覆證明，衰老細胞與身體變老、慢性發炎和多種年齡相關疾病密切相關。清除某些衰老細胞，甚至可以改善動物的組織功能。
但對這些細胞在人體內的位置，以及它們如何與周圍組織環境相互作用卻知之甚少。在這種情況下，科學家很難真正理解人類老化機制，也很難發展出精準的抗衰老療法。
2021 年，美國國立衛生研究院（NIH）啟動了一項大型科學研究計畫SenNet（細胞老化網路），用於表徵人體內每個老化細胞的分子身份、空間位置，以及它與周圍細胞之間的相互作用關係。為此，他們整合了單細胞定序、空間組學、蛋白質體學、表基因觀組學，以及AI 工具，分析人體不同器官、不同年齡、不同疾病狀態的衰老細胞。
近日，Cell 期刊發表了由耶魯大學樊榮與來自其他九個機構的研究人員共同撰寫的封面評論文章“Charting human cellular senescence in aging and disease”，結合發表在Nature Aging、Nature Genetics、Molecular Cell 等期刊的論文發表了SenNet 計劃的階段性全景：構建了首全景細胞。
所謂細胞衰老，並不是細胞死了。恰恰相反，這些細胞還活著，但不再正常分裂。它們常常因為DNA 損傷、氧化壓力、發炎、癌變風險或其他因素進入一種停滯狀態。早期看，這可能是一種保護機制。例如一個細胞如果有癌症風險，停止分裂可以避免繼續擴增；組織受傷時，短暫的細胞老化也可能參與修復。
問題在於，隨著年齡增長，這類細胞可能越來越多，無法及時清除，還會持續向周圍釋放發炎因子、趨化因子、蛋白酶和其他訊號分子。這會改變周圍組織環境，吸引免疫細胞，放大發炎反應，破壞細胞外基質，並影響鄰近正常細胞的功能。
因此，衰老細胞常被通俗地稱為「殭屍細胞」：它們沒有正常運作，也沒有及時死亡，卻還在不斷向周圍發出乾擾信號。
在研究中，研究人員引入了「老化類型」（Senotypes）的概念，也就是依據老化細胞在體內的位置及其所處的微環境條件，對這些細胞進行系統歸類。
藉由這個概念，研究人員認識到，根據組織類型、健康狀況和微環境的不同，細胞之間可能存在著天壤之別。這個理論架構成為建構橫跨整個人類生命週期的大規模細胞老化圖譜的基礎。
SenNet 的第一批研究從多個組織和疾病場景切入，試圖回答：衰老細胞到底在人體哪裡出現、以什麼形式出現、又如何影響組織功能。依不同方向整理如下：
大腦：老化不是全腦同步發生
研究者分析了人類背外側前額葉皮質。這個腦區與認知、決策和執行功能密切相關。結果顯示，腦老化並不是全腦均勻發生，而是有明顯的細胞類型和空間位置差異。
例如，星狀細胞和內皮細胞中出現了與年齡相關的衰老基因程序，而這些變化更集中在白質和皮質特定層次。
另一項研究也把腦內細胞老化訊號與神經影像中觀察到的腦結構變化連結起來。
這說明，大腦變老並不是整個器官同步變化，而是某些區域、某些細胞群先出現變化。這為理解認知下降、腦結構改變和神經退化性疾病提供了更細的細胞層面線索。
免疫系統：淋巴結裡的B 細胞功能變差
耶魯團隊重點研究了人類淋巴結，樣本來自不同年齡層的捐贈者，年齡跨度從兒童到老年人。淋巴結是免疫系統的重要樞紐，B 細胞在這裡成熟、篩選，並產生高品質抗體。
研究發現，隨著年齡增長，淋巴結中的生髮中心B 細胞會出現局部聚集的衰老和功能障礙。也就是說，免疫系統變老，不只是免疫細胞數量減少，而是免疫組織內部的結構和關鍵細胞狀態改變了。
這項發現有助於解釋老年人為什麼更容易感染、疫苗反應較弱、慢性發炎更常見。免疫老化可能不是一個籠統的免疫力下降，而是發生在具體組織位置、特定細胞類型上的重塑。
肝臟：不同疾病狀態對應不同老化細胞
肝臟是代謝、解毒和組織修復的重要器官，也容易在老化和慢性疾病中發生纖維化、發炎和功能下降。
SenNet 相關研究比較了正常老化肝臟、肝纖維化組織，以及大腸直腸癌肝轉移相關組織。結果顯示，肝臟中的衰老細胞並不是一種統一細胞，而是由多個細胞群組成。
研究者觀察到CDKN1A 陽性的肝細胞、SERPINE1 陽性的年齡相關肝細胞、CXCL12 陽性的成纖維細胞、CXCR4 陽性的免疫細胞，以及一些與膽管細胞和肝祖細胞相關的衰老群體。
這些細胞在不同病理狀態下分佈不同。在正常老化中，某些肝細胞可能表現出年齡相關老化特徵；在纖維化中，纖維母細胞和免疫細胞相關的老化訊號更值得關注；在腫瘤轉移環境中，老化相關細胞可能參與塑造複雜的腫瘤微環境。
這說明，肝臟老化不是一條單一路徑。不同疾病階段，可能由不同老化細胞參與。未來如果要開發針對肝纖維化或肝癌相關微環境的治療，需要明確清除哪一類、在哪個位置、處於什麼疾病階段。
圖| 在不同人體組織中發現的異質性老化標記（來源：Cell）
皮膚：老化細胞可能讓傷口久不癒合
老年人傷口難癒合，是老化醫學的典型問題。尤其是糖尿病足、壓瘡、慢性潰瘍等慢性傷口，往往長期難以修復。
SenNet 相關研究發現，慢性傷口的衰老細胞與發炎和免疫細胞聚集密切相關。慢性傷口中，IL-6、CXCL9、CXCL10、IFN-γ 等發炎訊號升高，顯示局部組織處在持續發炎狀態。
研究者也觀察到不同類型的衰老細胞。其中，一些p16 陽性、γH2AX 陽性、PCNA 陰性的衰老細胞，與基質重塑和趨化因子訊號有關，並且會和免疫細胞形成緊密聚集。另一類p21 陽性、PCNA 陰性的衰老細胞則更分散，表現出抗氧化和代謝相關特徵。
這說明，即便在同一個慢性傷口裡，也可能存在不只一種老化狀態。有些老化細胞可能更偏向發炎和免疫招募，有些則可能與代謝壓力或抗氧化反應有關。
細胞辨識：從單一標誌物走向多組學判斷
人體裡的衰老細胞很難辨識。過去研究常用p16、p21、DNA 損傷標記或SASP 因子來判斷細胞是否老化。但這些指標並不是絕對可靠。
有些老化細胞並不會高表達上述標記；有些非衰老細胞在特定壓力下也可能短暫表達這些分子。如果只靠一、兩個指標，很容易漏掉真正的老化細胞，或是把其他壓力狀態誤判為老化。
為了解決這個問題，SenNet 研究者建立了名為SenCat 的多組學老化目錄。它涵蓋30 多種老化細胞模型、14 類細胞，以及多種誘導老化的刺激，並整合了轉錄組和蛋白質組數據。它提供了一個更有系統的參考庫，讓研究者不再只靠單一指標來判斷衰老，而是綜合多個分子特徵識別不同senotype。
（來源：Cell Press Blue）
血液檢測：從血漿中尋找老化風險訊號
SenNet 相關研究也嘗試從血液中尋找細胞類型特異性的衰老訊號，並在人群隊列中驗證，包括巴爾的摩老化縱向研究（BLSA）和義大利InCHIANTI 隊列。
結果顯示，不同細胞來源的老化訊號，和不同健康風險有關。例如，腎上皮細胞老化訊號與腎臟病風險關係較強；免疫細胞老化訊號與糖尿病、虛弱狀態，以及未來糖尿病相關死亡風險有關。
這說明，血液中可能攜帶著來自不同組織的老化線索。未來所謂“生物年齡檢測”，也許不會只是給出一個籠統的年齡數字，而是更具體地提示：哪個組織系統正在加速老化，哪類細胞可能正在進入異常衰老狀態，哪些人未來更容易出現某類慢性疾病。
當然，這仍處於研究階段，距離常規臨床檢測還有很長距離。
抗衰幹預：選擇性清除有害老化細胞
SenNet 第一批成果也涉及senolytics，也就是選擇性清除老化細胞的藥物或介入方式。
文章提到，清除老化內皮細胞可以改善肥胖小鼠的代謝功能和糖耐受性異常。內皮細胞位於血管內壁，如果它們進入老化狀態，可能影響血管功能、發炎反應和代謝穩態。
另有研究篩選出α-脂酸（α-eleostearicacid）及其衍生物，它們能夠選擇性殺死多種衰老細胞，降低組織衰老水平，並在小鼠中延長健康壽命。機制上，這類物質不是透過傳統的凋亡或壞死路徑，而是透過鐵死亡相關路徑發揮作用。
這類結果說明，清除老化細胞確實可能成為治療策略。但文章也提醒，真正的關鍵不是清除所有老化細胞。
因為衰老細胞並不總是壞的。它們在抑制癌症、參與傷口修復、組織重塑中可能有積極作用。盲目清除所有老化細胞，可能帶來風險。更理想的方向，是識別特定疾病中真正有害的衰老細胞，並在適當時間、合適組織中進行精準幹預。
計算分析：用AI 辨識複雜的衰老細胞狀態
隨著單細胞和空間組學資料的規模日益擴大，如何從這些資料中準確識別細胞、捕捉其異質性，是整個SenNet 計畫的技術瓶頸之一。這次也有兩篇重點關注計算方法的。
文章提到，計算工具需要解決幾個問題：如何更準確地識別稀有老化細胞，如何區分不同senotype，如何把空間位置、分子特徵和臨床表型連結起來，如何減少假陽性和假陰性。
這意味著，未來的老化圖譜不只是實驗技術的成果，也是計算分析的成果。演算法能否準確理解這些複雜數據，將直接影響我們能否找到真正有意義的衰老細胞群和治療標靶。
從這些研究可以看出，SenNet 第一批成果共同指向一個結論：老化細胞不是一種統一狀態，而是一組因組織、細胞類型、年齡和疾病背景而變化的複雜細胞狀態。未來抗老醫學要走向臨床，第一步不是急著尋找萬能抗衰藥，而是先把這些不同狀態分清楚。只有知道哪些老化細胞有害、哪些可能有益、哪些可以作為疾病預警訊號，精準幹預才真正有可能。
讀報知天下事：首個人體衰老細胞圖譜出爐，抗衰老進入新時代