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給癌症研發藥物的人如今開始為青蛙設計新藥

在默克(Merck & Co.,美國製藥公司)工作期間, Tim Cernak 曾參與開髮用於癌症、HIV和糖尿病的精準治療方案。這些藥物的目標是盡可能精準打擊病灶,同時減少對健康細胞的傷害。

但作為一個長期熱愛大自然的人,他開始越來越擔心生態系統的健康問題,並逐漸產生一個想法:自己的專業能力,能不能不只服務人類醫學,也用在更廣義的生命健康上?

他了解到,目前許多動物在接受治療時,很多時候用的是為人類設計的藥物。而這些藥物在動物身上的作用,其實更接近早期的癌症化療。雖然目標是消滅異常細胞,但往往缺乏精確的選擇性,會連它們的健康組織一起傷害。

例如,目前用於治療兩棲類致命皮膚病的常規藥物是伊曲康唑(itraconazole)等抗真菌藥物。但這類藥物對兩棲類本身毒性較強,在不少情況下甚至會直接導致死亡,使治療過程本身成為新的風險來源。

這種皮膚病通常被稱為壺菌病(chytridiomycosis),由一種寄生在兩棲動物皮膚角質層的真菌引發,會破壞其皮膚的滲透調節功能,最終導致心臟衰竭。根據2019 年發表於Science 的一項統計,這種病原體已導致全球超過500 種兩棲動物族群出現衰退,並與90 餘種滅絕直接相關,是已知單一病原體造成生物多樣性損失最嚴重的案例之一。

也正是在這種治療本身可能加劇傷害的困境中,他開始重新思考藥物設計的起點:如果從一開始,藥物的患者就是具體的青蛙、海龜或猛禽,那麼整個研發邏輯是否會改變?

現在,他作為密西根大學的副教授,研究對象跨越不同的物種,從感染寄生蟲的希拉毒蜥,到患有禽流感的白頭海鵰。他所做的事情,本質上是在回答一個問題:如果我們真的把自然當成“病人”,我們應該怎麼治療它?

傳統藥物研發是出了名的貴、慢、而且失敗率極高。不過Cernak 認為,人工智慧正在加速整個藥物設計工作流程的進程。

例如DeepMind 的AlphaFold,可以將變異蛋白的3D 結構視覺化,讓研究者不必再靠傳統的實驗方式一點點培養所需的物質。在AlphaFold 出現之前,解析一個蛋白質結構通常依賴X射線晶體學或冷凍電子顯微鏡,一個課題往往要耗費數年時間,成本可達數百萬美元,而且很多蛋白質因為難以結晶,根本無法用傳統方法解出結構。

這正是野生動物研究長期面臨的困境:稀有物種的樣本較難以獲取,更談不上大規模進行濕實驗。有了所需的蛋白質結構後,下一步是進行一系列反應實驗,以篩選哪些候選藥物可能具有療效;在實驗室機器人的協助下,Cernak 每天可以以極高效率推進多達1500 次實驗。

值得一提的是,Cernak 對自己的病人從不挑剔。在得知紅海龜這一標誌性物種正遭受傳染性腫瘤侵襲後,他深感震驚,並為其進行了相關治療研究。

他也特別關注那些對人類有幫助的物種,例如希拉毒蜥。這種蜥蜴進食極不規律,有時幾個月才進食一次,但血糖調節機制卻異常穩定,其唾液中含有的一種激素樣物質exendin-4 因此引起了研究者的注意,這後來成為艾塞那肽(exenatide)的原型,並為如今廣受歡迎的減重藥物奧澤匹克(Ozempic)等GLP-1 類藥物打開了研發思路。

換句話說,人類代謝藥物的一支重要譜系,最初的答案就藏在這種沙漠蜥蜴的生理機制裡。他的研究對像也不限於動物,他也正在開發一種精準型殺蟲劑,用於治理遭受入侵物種侵襲的鐵杉樹。

Cernak 將這門新興學科稱為「保護化學」(conservation chemistry)。這個詞本身承載著沉重的歷史:從20 世紀60 年代DDT(滴滴涕,有機氯類殺蟲劑)導緻美國白頭海雕種群銳減,到90 年代牛用止痛藥在印度造成數百萬禿鷹死亡,化學幹預生態系統的代價早已被反覆記錄。

他也清楚其中的風險,但在他看來,將化學家排除在自然保育之外,並不能真正解決問題。

“我已經看膩了生態保護中仍在使用的那些化學工具,說實話,它們並不先進。”他說,“我們這邊已經有能力設計人類用藥的高端技術,但在另一邊,卻仍在用舊方法應對一場正在發生的物種大滅絕。”

在Cernak 看來,這並不是簡單地把化學工具移植到保育領域,而是一個正在成形的新方向:保育實踐正在吸收現代實驗科學的邏輯與方法。從分子層面的藥物設計,到面向生態系的精準幹預,化學開始從個別治療的語言,延伸至物種與棲地尺度的調控。這也意味著,傳統由生態學主導的保育框架,正與製藥科學、合成生物學以及計算建模發生交叉與重組。

保護化學因此更像一個尚未完全定型的邊界概念,它既描述一種方法,也指向一個仍在展開的未來。當治療對象從人類個體擴展到整個自然系統時,科學所承擔的能力與風險也被同步放大。

讀報知天下事:給癌症研發藥物的人如今開始為青蛙設計新藥